RNA治疗方法应用于罕见遗传疾病和心脏疾

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深入观察我们的细胞，你会发现每个细胞都有一个相同的基因组——一整套为我们细胞的形态和功能提供指导的基因。但是，如果每个蓝图都是一样的，为什么眼睛细胞的形态和功能与皮肤细胞或脑细胞不同呢?干细胞——构成我们器官和组织细胞的原料——是如何知道它会变成什么呢?在7月8日发表的一项研究中，科罗拉多大学博尔德分校的研究人员距离回答这个基本问题更近了一步，认为分子信使RNA（核糖核酸）在细胞分化中起着不可或缺的作用，是我们基因与其他基因之间的桥梁。所谓的“表观遗传”机器，可以打开和关闭它们。研究人员在《自然遗传学》（NatureGenetics）杂志上报告说，当那座桥梁失踪或有缺陷时，一个正在成为心脏细胞的干细胞永远不会学会如何跳动。这篇论文发表的时候，制药公司对RNA产生了前所未有的兴趣。而且，虽然这项研究还很年轻，但它最终可能为新的RNA靶向疗法的发展提供信息，从癌症治疗到心脏异常治疗。“并非所有的基因都在所有的细胞中表达。相反，每种组织类型都有自己的表观遗传程序，可以决定哪些基因在什么时候被打开或关闭。”共同资深作者托马斯·切赫（ThomasCech）说（他是一位诺贝尔奖获得者，也是一位杰出的生物化学教授），“我们非常肯定，RNA是这种表观遗传沉默的主要调节者，在没有RNA的情况下，这个系统不能工作，这对生命来说至关重要。”科学家们几十年前就知道，虽然每个细胞都有相同的基因，但不同器官和组织中的细胞表达基因的方式不同。表观遗传学，或者说是启动或关闭基因的机制，使这成为可能。但这一机制是如何运作的仍不清楚。年，科罗拉多大学博尔德分校(CUBoulder)的生物化学教授约翰·里恩(JohnRinn)首次提出RNA——经常被忽视的DNA兄弟(脱氧核糖核酸)——可能是关键。林恩（Rinn）在《细胞》杂志上的一篇具有里程碑意义的论文中指出，RNA在细胞核内附着于折叠的蛋白质簇上，该蛋白质簇称为聚梳抑制复合物（PRC2），被认为是调控基因表达的。此后，许多其他研究也发现了相同之处，并补充说不同的RNA也会结合不同的蛋白质复合物。争论激烈的问题是：这真的会决定细胞的命运吗?此后，发表的不少于篇论文中，一些人确定RNA是表观遗传学的关键;另一些人则认为它的角色顶多是无关紧要的。因此，年，切赫实验室的生物化学家和博士后研究员Long开始利用最新的工具再次提出这个问题。两人的实验室都位于生物隆蒂尔研究所，他们在那里的一间休息室偶然见了面后，Long遇到了林恩实验室的计算生物学家黄泰英(TaeyoungHwang)。一种独特的合作关系就此诞生。Hwang和Long共同是新论文的第一作者，Hwang说：“我们能够使用数据科学方法和强大的计算能力来理解分子模式，并以新颖的、定量的方式评估RNA的作用。”在实验室里，研究小组用一种简单的酶去除细胞内的所有RNA，以了解表观遗传机制是否仍能通过DNA来沉默基因，答案是“不”。Long说：“RNA似乎扮演着空中交通管制员的角色，引导飞机——或蛋白质复合体——到达DNA上的正确位置，让基因着陆并沉默。”第三步，他们使用一种名为CRISPR的基因编辑技术来开发一系列干细胞，这些干细胞注定会成为人类心肌细胞，但其中的蛋白质复合物PRC2不能与RNA结合。从本质上说，这架飞机无法与空中交通管制联系，迷失了方向，整个过程分崩离析。到了第7天，正常的干细胞开始在形态和功能上都像心脏细胞，但是突变细胞没有跳动。值得注意的是，当PRC2恢复正常后，它们的功能开始变得正常。“我们现在可以明确地说，RNA在细胞分化过程中至关重要。”Long说。人类体内的基因突变会破坏RNA与这些蛋白质结合的能力，从而增加患某些癌症和胎儿心脏异常的风险。最后，研究人员希望有一天RNA靶向疗法可以用来解决这些问题。“这些发现将开启一个新的科学阶段，表明表观遗传学与RNA生物学之间有着密不可分的联系。”Rinn说，“它们对于理解和解决人类疾病的发展可能具有广泛的意义。”

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