指南分享胎儿心脏病的遗传学检查建议

主编何怡华姜玉新

先天性心脏病常与遗传性疾病广泛关联。随着遗传学检测技术和影像学诊断技术的发展，越来越多的以心脏异常为主要临床表现的遗传性疾病被认识。大约15%的先天性心脏病患儿合并有染色体异常；而在有心脏异常的胎儿中，染色体异常的发生率可达30%～40%，高危人群中甚至可达50%，提示先天性心脏异常的胎儿有较高的宫内死亡率，合并遗传性疾病是胎死宫内的主要原因之一，并且合并遗传疾病的胎儿心脏病患者即使能够出生并治疗心脏疾病，也会由于遗传疾病导致预后不良。因此，对发现胎儿心脏异常的胎儿进一步应用影像学方法除外心外畸形和应用遗传学检测技术除外胎儿遗传性疾病是十分必要的。

一、遗传学病因种类

先天性心脏病常见的遗传学异常包括染色体病、单基因病、拷贝数多样性和多基因疾病。需要根据不同的临床表型推测可能的遗传学异常，从而选择合适的遗传学检测方法。

1.染色体病由染色体畸变所致，目前所知，约有50种人类染色体病伴有心血管异常。常见的有：

（1）21-三体综合征（Down综合征）：40%～50%的患儿合并心血管异常，主要为心内膜垫缺损、室间隔缺损、房间隔缺损、法洛四联症，大动脉转位也有报道。

（2）13-三体综合征（Patau综合征）：约80%的患儿合并心血管异常，常见的有动脉导管未闭、室间隔缺损、房间隔缺损、肺动脉狭窄、主动脉狭窄和大动脉转位等。

（3）18-三体综合征（Eward综合征）：接近%的患儿合并心血管异常。最常见的为室间隔缺损和动脉导管未闭，房间隔缺损也很常见。其他心脏异常包括主动脉瓣和（或）肺动脉瓣畸形、肺动脉瓣狭窄、主动脉缩窄、大动脉转位、法洛四联症、右位心和血管异常等。

（4）Turner综合征（X单倍体）：约35%的患儿合并心血管畸形，常见的有肺动脉狭窄、房间隔缺损等。

（5）22q11.2缺失综合征：又称DiGeorge综合征或腭-心-面综合征，临床表现多样，可累及心血管系统、免疫系统、内分泌系统，出现特殊面容、语言发育障碍及精神障碍等。其心血管畸形以圆锥干畸形及主动脉弓畸形发病率最高。

2.单基因病目前约有种单基因病可伴有先天性心脏畸形，其中部分缺陷的基因定位已经明确，如常染色体显性遗传的马方综合征、Noonan综合征；常染色体隐性遗传的Ellis-Van综合征等。

一些单基因变异可能造成先天性心脏病的易患性，如NKX2-5基因多样性变异，其发病率及严重程度因人而异。

3.拷贝数变异（copynumbervariants，CNVs）因错误的重组造成DNA节段的大片段缺失或扩增称为CNVs。CNVs可改变邻近基因的数量，导致先天性心脏病，常见者如Di-George综合征；约15%的法洛四联症为22q11的CNVs；7q11.23上约1.5Mb的缺失影响到约25个基因从而造成Willianms-Beuren综合征。

目前发现多发的CNVs可导致非综合征型的先天性心脏病（即不合并其他脏器的畸形）。在一些法洛四联症，左心病变等特发性先天性心脏病中发现大片段的原发CNVs，以此推测约5%～10%的染色体核型分析和FISH结果正常的特发性先天性心脏病是由少见的CNVs造成。

4.多基因遗传病是多对基因和环境因素共同作用的结果，故也称多

因子遗传病。

二、遗传学实验室建议检测方法

1.核型诊断根据染色体的长度、着丝点位置、臂比以及随体的有无等特征，借助染色体显带技术对染色体进行分析、比较、排序和编号。在进行更先进的染色体检测之前，标准的染色体分析可发现8%～13%的先天性心脏病胎儿。结合更先进的染色体检测和分子生物学技术，一些特定种类的先天性心脏病检出率可以更高。因此，对于有多种心脏畸形的患儿，尤其是合并其他系统畸形的，染色体分析是医学评估的重要组成部分。

标准的细胞分裂中期核型分析（～带）是很多染色体异常，尤其是数目异常的诊断手段，比如21-三体、单体型（45，X或者Turner综合征）。一种更敏感的测试，通过对细胞分裂前中期进行高分辨率显带，可以比标准的分裂中期可视化更多的带数（～带）。这种技术可以更好地诊断染色体结构畸形，如染色体重复、易位、中间和末端缺失等。标准的核型分析一般需要7～14天，高分辨率显带则需要3周。

核型分析取材来源多样，包括外周血淋巴细胞、脐带血、皮肤成纤维细胞、羊膜液、绒毛膜绒毛和骨髓，其中以外周血最常用。

2.荧光原位杂交（fluorescenceinsituhybridization，FISH）FISH是将荧光标记的DNA探针与测试DNA杂交，在分裂中期或分裂间期判断测试序列的情况为1（缺失）、2（正常）或者3（重复）。荧光显微法可以标记特定的DNA探针的位置，从而诊断常见的基因缺失综合征，比如5p缺失（猫叫综合征）。其他的荧光DNA探针可以用来诊断肉眼难以观察到的染色体微缺失，包括Williams-Beuren、Alagille和22q11缺失综合征。

3.染色体微阵列分析（chromosomalmicroarrayanalysis,CMA）CMA技术又被称为“分子核型分析”，能够在全基因组水平进行扫描，可检测染色体不平衡的拷贝数变异，尤其是对于检测染色体组微小缺失、重复等不平衡性重排具有突出优势。

根据芯片设计与检测原理的不同，CMA技术可分为两大类：基于微阵列的比较基因组杂交(array-based

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