长篇回顾细胞膜水通道离子通道的发现20

细胞膜里的水和离子的通道

细胞是构成生物体的基本构成要素。一般认为人的身体大约由一千亿个细胞组成，其数量可以与银河系的天体数量相匹敌。细胞有血液细胞（血球）、肌肉细胞、肝细胞、神经细胞等很多种类，它们都在高度复杂的生物体系统中各负其责。细胞由细胞膜来把彼此，还有周围的基质（细胞外）分离开来。

细胞膜通常不让水、离子还有其他的分子通过，尽管如此，每个细胞都是“开放的体系”。因为它们会与其他的细胞进行信息交换，还和周围的环境和物质进行交换和交流。但要想进行信息或物质的交换，就必须要有让各种各样的分子从细胞内到外、外到内移动的通道和泵。担当这个任务的是细胞膜里的特殊形状的蛋白质。

年，两位美国的科学家发现并研究了这个作为通道的蛋白质，并共同获得了诺贝尔化学奖。他们是发现了水通道的彼得·阿格雷和发现了离子通道的罗德里克·麦金农。

偶然发现的水通道

彼得·阿格雷在美国东部马里兰州巴尔的摩的约翰·霍普金斯医学院开始研究的时候，对后来被称为“水通道”或“水通道蛋白”的东西还完全一无所知。这样的词也是连听都没听说过。但20年后，阿格雷不但成为这个领域的先驱，还成为了诺贝尔奖的获得者。

在诺贝尔奖的获奖演说中，阿格雷这样叙述水通道的重要性。“水被认为是“生命的溶剂”。因为我们身体的70%是水。人类以外的所有的脊椎动物、无脊椎动物、微生物，还有植物的身体也主要是由水构成的。构成生物体的小房间（细胞）也主要是水，水对生命来说是必不可少的，而水通道蛋白是细胞的给水和排水系统。水通道蛋白可以告诉我们：我们的脑是怎样分泌或吸收脑脊髓液的，眼睛里的水状体（浸泡眼球的液体）是怎样产生的，眼泪、唾液、汗水、胆汁是怎样分泌的，肾脏为什么可以很有效地浓缩尿液，等等。这种蛋白质不仅对发挥哺乳生物的生理机能必不可少，同时对微生物、植物的生存也是至关重要的。

经过其后数十年的研究，科学家们发现这种特殊的水选择性是通过光的照射而得到的，而80年代后期彼得·阿格雷成功分离出细胞膜蛋白质的时候，人们才真正看到谜底被揭开的曙光，阿格雷用了一年多的时间终于确信了这个蛋白质就是长期以来科学家们寻找的水通道。其实它的发现是个很偶然的事件，虽然这在科学研究的世界里并不算罕见，它其实是完全不相关的一连串试验的副产物。

年出生的阿格雷在他已经40岁的时候才开始后来获得诺贝尔奖的研究。他的经历稍有些与众不同。某位记者这样描述他：“彼得·阿格雷是一个让人感到温暖并风趣幽默的人，稳重友好、谦虚、不装模作样。”

希望，旅行，逃脱

生于南达科他州，长于明尼苏达州北田市小镇的阿格雷是挪威的第四代移民，由父母和五个兄弟姐妹组成的家族信仰宗教，并持有保守的价值观。他的父亲是化学博士，在企业工作了几年之后当了专科大学的老师。阿格雷的父亲经常一到周末就把孩子们叫到大学里一起做一些简单的试验。阿格雷小时候很自然地觉得自己长大以后也会从事像父亲一样的工作。学校让他觉得“学习是一件很开心的事情”，因为他的学校的老师们都是些“你能想象到的最亲切、最和蔼”的人。

彼得·阿格雷的学生时代还有一件让人激动的事件。那就是历史上最有影响力的著名化学家之一、曾两次获得诺贝尔奖的美国著名化学家莱纳斯·卡尔·鲍林曾在他家住过几天。阿格雷的父亲和鲍林曾在美国化学会教育委员会上见过面，因此鲍林来到明尼苏达州的时候就住在了阿格雷家。当时阿格雷14岁。在给诺贝尔财团提交的履历里面，阿格雷写道：“著名的鲍林博士来自己家让孩子们感到诺贝尔奖来到了基督教的圣杯的旁边”。

进入高中的前一年，他作为某个团体的一员去俄罗斯（当时的苏联）进行了野营，他在“被引向了流浪者的方向”后回到了美国。这里说的流浪者是指想活得自由奔放的人。他回来后开始反对当权派也就是当时的体制和支配阶级，并开始赞赏那个时代的文化和政治思潮。阿格雷和几位朋友一起开始在学校发行地下报纸。在被勒令退学后，他于年退学。他的化学成绩也降到“D”。后来阿格雷开始到夜间高中学习，并通过给工厂当司机来赚取生活费，最后他决定申请父亲所在大学的化学专业。因为他想攻读医学。但让他自己都感到吃惊的是，他竟然拿到了著名的约翰·霍普金斯医学院的入学通知。

可是阿格雷在去约翰·霍普金斯之前又逃脱了。从年开始，他离开美国开始了一个人的亚洲之旅。他搭车旅行了日本和中国台湾，飞到老挝后又骑摩托车跨越了泰国北部，然后进入了柬埔寨。那时正值越南战争，美国空军对北越南的金边东边的越共（越南南方解放民族阵线）开始进行空袭。阿格雷乘坐运载难民的飞机飞到西贡，从那里又到了马来半岛的高地。之后他又到了斯里兰卡、印度、巴基斯坦、阿富汗、伊朗，经过这个对他来说是文化冲击的路线后，最后到了土耳其的伊斯坦布尔。经过了“让人目瞪口呆的体验”回到美国的阿格雷终于在年秋进入了约翰·霍普金斯进行学习。

在约翰·霍普金斯医学院的最后一年，他一直想成为医生的愿望也渐渐远去了。他开始想要继续研究，特别是成为“在研究室进行临床问题研究的自立的科学家”的这个愿望变得越来越强烈。之后，阿格雷在北卡罗来纳大学又做回了研究者，并得到了很少的奖学金，而不足的生医院做临床医生赚来的，就这样度过了三年的时间。年，阿格雷终于成为了约翰·霍普金斯的研究者，三年后被提升为副教授。这样他终于拥有了自己独立的研究小组，虽然最初只有他和另一个技术人员。

两个人的科研小组发现了水通道

阿格雷的两个人的研究小组在20世纪80年代中期开始了研究。他学的专业是血液学，研究课题是Rh因子血型的抗原。抗原是免疫系统认知应答的分子，多数时候被免疫系统当做体内的入侵者而受到攻击，其大部分都是蛋白质的Ph抗原。

阿格雷的最初的课题就是从血液细胞中分离出Rh蛋白质。只要能分离出来，就能确定构成它的要素。当时的阿格雷用他自己的话说就是“因为是充满热情的年轻科学家”，所以精制了大量的Rh蛋白质。可是调查的结果显示，这种蛋白质的纯度并不是%，其中还掺杂了5%～10%的32千道尔顿之外的蛋白质，是被“污染”了的蛋白质。这种“污染蛋白质”的质量是28千道尔顿，比抗原小一些。就像阿格雷在诺贝尔奖的讲演中回想的一样，当时的他“完全是幸运的”得到了构成细胞膜里水通道的蛋白质。

最初，他把这第二种蛋白质当成污染源而除去了，然后利用周末打工的时间又进行了调查。在得出了这个蛋白质与Rh没有关系的结论后，他又继续进行了研究。在年夏天德国林道举办的诺贝尔奖获奖者的聚会上，阿格雷这样说道：“如果是聪明的科学家，也许就无视这个问题了。”但阿格雷并不聪明。他花了四年的时间重复这个新的蛋白质的试验，而终于慢慢兴奋起来。

结果，阿格雷发现这个质量为28千道尔顿的蛋白质竟然是大量存在的。它是血球的细胞膜里含有的三四种最丰富的蛋白质里的一种，因为对通常的蛋白质着色剂不反应而一直没有被发现。随着更进一步的研究，阿格雷发现质量为28千道尔顿的蛋白质特别丰富地存在于肾脏的细胞里。这个蛋白质由四个要素构成，组成被称为“四聚体”的构造，分布在细胞膜全体。这个立体空间的特点表明了这个分子具有孔状的通道。

破裂了的青蛙的卵细胞

到底这种蛋白质有哪些功能呢？不知道它的功能的话，没有人会对这种新的蛋白质感兴趣。阿格雷回想当时的情形时说：“我们停滞不前了。”这时，阿格雷想到了被他称为“遇到困难时，解决问题的最强有力的资源”，那就是“同事们的洞察力”。他向很多研究血液细胞的研究者们征求了关于这个蛋白质的意见。可是没有一个人提出有可能性的想法。给阿格雷提出了决定性意见的是曾经的临床医学的顾问约翰帕卡。他向阿格雷指出，红细胞和肾脏尿细管的水的透过性非常高，“你有没有想过这可能就是长时间大家探索寻找的水通道？”水通道，阿格雷第一次听说这个词。而帕卡给的这个提示就像快刀斩乱麻一样给了阿格雷令人欣喜的灵感。

他们决定用青蛙卵来试验这个蛋白质到底有没有透水机能。青蛙的卵细胞最适合这个试验，因为它的透水性非常低。试验从一开始就非常成功。他们在卵细胞中注入这个新的蛋白质后将其放入蒸馏水中。同时把没进行任何处理的对比用的卵细胞也放入水中，结果它没有任何变化。可是注入了蛋白质的细胞内部很快就充满了水，最后终于像爆米花一样的破裂了。

年，阿格雷的科研小组终于解开了其中的秘密，证实了让水通过细胞膜的新的蛋白质的存在。年4月，他们的论文刊登在Science上，全世界这个领域的研究者们都知道了这件事情。

在此之后的很多研究者的研究表明，阿格雷命名的这个蛋白质“水通道蛋白”实际上构成了一个大的蛋白质家族。它们不仅存在于动物细胞中，还存在于细菌、植物细胞内。仅从构成人体的各种细胞里面就发现至少十一种不同的水通道蛋白。彼得·阿格雷在先前接受纽约时报的采访时对水通道蛋白质作出了这样的叙述：“今后会更深入地对其进行了解，当然操作它也将成为可能。”

如果能实现这种操作技术的话，例如心脏病患者的水分储藏、引起脑中风的脑浮肿、干眼症候群也就是眼球干燥等疾病也许就能得到治疗。基础研究已经在进行，剩下的就是医学方面的应用研究。

从哈佛到洛克菲勒

在彼得·阿格雷的研究小组发现了水通道蛋白的四年后，生化学家罗德里克·麦金农开始了以后让他获得诺贝尔化学奖的研究。年，麦金农成为纽约洛克菲勒大学的分子神经生物学、生命物理学研究所的教授。

与因为机缘巧合而发现了水通道蛋白的彼得·阿格雷正相反，麦金农对自己所寻找探索的东西有着明确的想法。他所寻找的东西是应该同样存在于细胞膜中与水通道不同的类型的通道，也就是细胞之间进行信息交换的离子通道。

这个通道及其机能的存在早在一个世纪前就被发现，但对它在原子水平上的构造却一无所知，而麦金农正是要试图阐明它的构造。与离子通道相关的研究已经得过几次诺贝尔奖，在年最早获奖的是德国物理化学家威廉·奥斯持瓦尔德。他在年提出，从生物组织检出的电信号是由进出细胞膜的离子引起的，这个看法很快就得到科学界的认同。

罗德里克·麦金农在进入洛克菲勒大学之前是哈佛大学的教授。在哈佛大学，麦金农想要研究离子通道空间构造的想法几乎没有得到任何支持。他说：“哈佛的朋友和同事们都说想要搞清楚离子通道的构造至少需要10年时间。”但到了洛克菲勒大学的麦金农仅用不到两年的时间就成功“观察”到了通过细胞膜的离子。年4月，麦金农和他的小研究组在《科学》杂志上发表了世界上第一篇关于钙离子通道构造（图3.5）的论文，其中的照片登上了那一期《科学》的封面。当时《科学》的论文审阅人对麦金农的业绩给出了“实现了生命物理学的一个梦想”这样高的评价。

放弃医学而走上科学研究之路

罗德里克·麦金农此时已过不惑之年，不能算是年轻科学家了。他与阿格雷一样也是经过各种经历后才走到科学研究的道路上的。麦金农于年出生于马萨诸塞州的一个小城镇。曾经在邮局工作的父亲通过自学成为IBM大型机的程序员，母亲虽然是学校的临时老师，但大部分时间还是用来照顾七个孩子。孩童时代的小罗德里克虽然充满好奇心，总是对周围的人提问题，但没什么地方让人觉得他将来会成为科学家。他收集蝴蝶、乌龟、蛇等各种各样的生物，收集矿物，读了很多关于地质学、地球历史的书。他在自己的履历中写到，12岁那年的夏天他拥有了自己的显微镜，他经常花上几个小时的时间来观察从附近池塘里采集的微生物和植物的叶子。

高中毕业后的麦金农完全没考虑过自己将来要做什么。他在波士顿的马萨诸塞州大学学习一年后，转学到了波士顿近郊的布兰迪斯大学（犹太系的教师和学生占大多数）。布兰迪斯大学对他来说成了一个“让人觉醒的场所”，是他人生中遇到的第一个“真正的知识的环境”，在这里，他找到了自己的人生目标。他发现自己对科学抱有热情，适合做科学研究的工作。后来麦金农专攻生物化学，并于年拿到了学士学位。他没有依照自己指导教官的建议，而在本科毕业后用四年的时间拿到了医学博士的学位，并于年完成了内科学的特别教育。但他并有满足于继续走医学研究的道路。因为他发现医学并不是真正的科学。那是一个极度广大的死记硬背的世界，是一个基本上不使用分析的方法去解决问题的领域。

29岁的麦金农陷入了困惑，最后他决定放弃医学而重新返回科学研究的道路。那是一个不能保证一定能成功的需要勇气的决定。“我虽然已经将近30岁，但除了布兰迪斯大学，我没接受过更高的基础的科学训练。即便如此也能成为一个科学家吗？”他反复问自己这个问题。

比起根本就不尝试，宁可选择尝试后失败

就这样，麦金农回到布兰迪斯大学做了一名博士后，来到了曾被他拒绝了的教授的电生理学的研究室，投入到钾离子通道的研究中。他在自己的履历里坦率地写道，当时感到自己的知识非常贫乏而不得不拼命努力。

“我觉得自己必须成为电化学、概率过程、线性系统论等学科的专家。为此我看书、做习题、熟练掌握各种课题，还做了很多实验。”就这样，当他结束了关于钾离子通道的生物物理学的研究之后，哈佛大学聘请他做副教授，他欣然应聘了。哈佛大学的研究室曾经在钾离子通道的研究方面相当领先，但几年之后却停滞不前，因为遇到了难以解决的问题，即钾通道可以让钾通过却不能让钠通过的问题，尽管钠离子比钾离子还小。麦金农发现，要想理解这个过滤器的功能，就必须阐明以通道的形式发挥作用的蛋白质的构造。

这里所说的构造的阐明意味着“看到原子层次的构造”。但那需要麦金农的科研小组还没有掌握的技术。因此他决心学习“X射线结晶学”这个对他来讲完全未知的领域。

在经过艰难的抉择后，他决定离开哈佛大学。因为他觉得只有这样才能让自己全心全意地投入到新的挑战中，集中精力研究通道构造这个唯一的目标。

麦金农找到了纽约的洛克菲勒大学，这是一座规模比较小的大学，但却非常具有创造性。根据美国的社会学家J·罗杰斯的调查，洛克菲勒大学的研究者们在20世纪的生物学研究领域取得了比包括哈佛、斯坦福、剑桥大学等在内的其他任何地方都多的开拓性的研究业绩。洛克菲勒大学是非常灵活的大学，没什么等级的差别，经常投资给新的领域和技术，率先承担风险。实际上，麦金农之所以被邀请，是因为当时的校长托斯坦·维厄瑟尔（年诺贝尔生理或医学奖获得者）听到了他的计划。维厄瑟尔被公认为是一位“杰出的校长，他具有发现人才的独到眼光，并创造了培养年轻科学家的良好环境”。

当时哈佛的同事们忠告麦金农，说他离开现在一切顺利的研究室而去追求钙离子通道的构造，这个风险太大了。但他都无视了这些忠告。因为他为研究钾离子通道的选择性而甘愿冒险。“比起根本就不尝试，我宁愿选择尝试了而失败。”他在履历书上这样写道。哈佛研究室的成员里只有一个人愿意跟他一起走，她就是麦金农的妻子，有机化学家艾丽丝·李。她决定加入麦金农新的研究室。

在非主流的地方存在着重要的工作

作出了这样决定的麦金农很快就确信自己一定是挖到了金子。因为他发现“洛克菲勒大学提供了能让自己全心全意投入到对困难课题的研究的最好的环境”。麦金农在那里首先开始了新领域——X射线结晶学的学习。几位“热情的博士后”加入到他的研究里面，他的研究室迅速地成长壮大起来。麦金农这样记述当时的这个研究小组：“细胞膜蛋白质的研究和预想的一样非常难。我们几经灰心气馁的时期，但每当我们觉得没有别的选择的时候就会有好事发生，气馁又变成兴奋。终于，我们的坚持和不懈努力收到了回报。我们得到了比想象中更多的选择性地让钾离子通过的过滤器的原子构造的信息，它也以更漂亮的姿态呈现在我们面前。”

麦金农把他们发现的钾离子通道的构造称为“单纯中的优美”。一个一个的通道具有四个相同的子单位，它们围绕在中心的孔周围像樽板一样排列，构成钾离子专用的通道。

麦金农他们通过在纳米层次上对这种现象的观察，找到了为什么钾离子可以通过过滤器而钠离子不能通过的原因。在这个试验结果的论文发表在《科学》杂志上仅仅五年之后的年，诺贝尔委员会就决定授予麦金农诺贝尔奖。从发现到得奖只用了非常短的时间，显示了这个研究的重要性。不过这还没有结束。在接受克罗托教授的采访时，麦金农说在细胞膜里存在的个以上的通道里面，只有不到个被研究者阐明了构造。离子通道还是一个可能性非常大的研究领域。他在诺贝尔获奖演讲中这样说：“离子通道的研究是一个让人激动的时代的开始。很多疑问还亟待解决，我们得到了找到答案的工具。我对将来充满信心，我向现在正致力于离子通道以及其他细胞膜蛋白质研究的年轻科学家们保证，将来一定会有非常大的可能性在等着你们。”

他在克罗托的访问中送给学生们以下的话：“如果从我的经验来讲的话，那就是不能被周围环境同化。追踪自己自身的问题，不管哪里，只要是能找到答案的地方，就要勇往直前。在偏离很多人追求的主流的地方，有着更加重要的工作。”

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