盘点EHJ心脏病重点研究梳理系

在过去的一年出现了许多有关心力衰竭的新概念，也涌现出许多关于心力衰竭的本质、治疗和预后的大量数据，这些革新的步伐正在加快，我们也期待在未来的十年中会有更多令人兴奋的突破。

心血管疾病的预后在很大程度上取决于我们延缓或预防心力衰竭的发生和发展的能力1。因此，人们的注意力正逐渐开始转向心力衰竭的早期诊断和干预。譬如，2型糖尿病(T2DM)2或冠心病(CAD)3患者的预后相对较好，但如果血浆利钠肽浓度升高，则提示重要的心脏或肾功能障碍。但是如果采用钠尿肽作为一个简单的心力衰竭“通用定义”，虽然有助于心衰的早期诊断和治疗，然而患病率和医疗服务需求将会大幅度增加4。

流行病学和预防

在心脏病学中，“预防”一词常被用来指推迟疾病的发生，换句话说即为“拖延”。认识到“预防”和“拖延”之间的区别非常重要，否则会在制定将来的医疗需求和成本时出现问题。老年人存在更多的并发症，会使疾病的管理变得更为复杂，但也可能需要给他们提供更多的干预机会，因此，管理老年患者需要更多的时间和资源。

来自英国的一份关于心力衰竭的详细报告显示，心衰的中位发病年龄已上升至约80岁，这主要归功于高血压治疗，动脉粥样硬化等其他危险因素管理的改善以及心肌梗死治疗水平的提升。遗憾的是，这一报告中没有提及左心室射血分数(LVEF)的数据。

英国初级保健诊断路径的分析也显示，这项关键的指标也没有完成6-8。此外，其他国家的类似数据需求也非常迫切9,10。最近发表的几项大型流行病学调查和对大型试验的分析11,12有助于在各国之间比较心力衰竭的人口统计学、病因学和管理现状。

盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）是有效的降压药物，可以改善LVEF，降低（HFrEF）和保留（HFpEF）心力衰竭患者的预后13。目前有研究致力于观察MRA是否能够对其他潜在的促进心力衰竭进展的因素产生作用，譬如炎症和纤维化14,15。

一项对英国生物银行名参与者的分析表明，肥胖的遗传倾向与患心力衰竭的风险升高有关16。然而，该分析中心力衰竭的发生率仅为1%（例），并且诊断标准不健全，风险增加幅度不大（OR1.22;95%CI1.06-1.41）。对这一人群的进一步分析表明，心肺健康和握力与未来心力衰竭的发生率之间有很强的相关性17。

一项对瑞典例考虑进行减肥手术的人群随访22年的研究发现，例接受减肥手术（体重减轻25-35公斤;术后1年BMI32kg/m2）的受试者中有（9%）例出现心力衰竭，而例未接受手术（1年后BMI40kg/m2）的受试者中有（13%）例出现心力衰竭18。

尽管这些数据表明肥胖和患心力衰竭的风险之间存在一定联系，但其实肥胖本身也有可能引发类似的症状。一旦心力衰竭发生，肥胖的患者死亡率较低，但这也可能反映出早期诊断的作用而并非是因为肥胖具有保护作用19。我们需要有效干预肥胖的随机对照试验（RCT）来证明减肥是否改善症状（有可能）和临床结果（不确定）。

一份来自“社区动脉粥样硬化风险”（ARIC）研究的报告证实了流感与心力衰竭住院之间的联系，加强了指南中对接种流感疫苗的推荐20。

有一项相关的RCT正在进行中21。

妇女健康倡议激素治疗试验将名女性随机分组接受不同的激素替代治疗，其延长随访（中位随访时间为18.9年）结果显示，这类激素替代治疗对HFrEF或HFpEF的发生率没有影响22。

ISCHEMIA试验（在年美国心脏协会上发表）比较了早期冠状动脉血管重建术（主要是经皮）和保守治疗在稳定性冠心病（部分患者有轻度心衰和/或LVEF降低的症状）中的作用，结果发现血运重建并没有降低心肌梗死或死亡的风险，但却使中风的风险增加了近四倍，而且在4年的随访中并没有减少新发心衰的发生率。诊断

欧洲心脏病学会心力衰竭协会提出了一种新的诊断HFpEF的评分系统23。它的实用价值尚有待证实24。目前，首选的还是更为简单的方法4。

充血充血是心衰的核心25-27。长期以来，一直应用影像学检查来识别心房和静脉系统的扩张，即血液动力学的充血，利钠肽是其有效的生物标志物25。近年来，影像学检查也可以用于发现组织中的积液（组织充血）25,28-32，后者可能与生物标志物肾上腺髓质激素的增加相关33。

影像学和生物标志物的结合对心衰的诊断既敏感又特异，是判断充血严重程度和预后的有用标志，也是治疗的潜在靶点。影像学检查仍然是确定心脏衰竭原因的首选方法。如果充血是心衰治疗的核心，那么相应地进行更好的监测34和更有效的（利尿剂）干预（乙酰唑胺35）应该能够改善预后。

年龄和预后大型初级保健数据库的分析表明，对于80岁以上及以下的患者，新发心力衰竭的心血管（CV）预后在-年之间得到了显著改善（HR：0.73；95％CI0.68–0.80）5。然而，在80岁以上的人群中，CV死亡率的下降完全被非CV死亡率的增加所抵消。

换句话说，治疗改变了老年患者的死亡方式，但并未改变整体死亡率（图1）。遗憾的是，研究缺少关于LVEF的信息。许多患者也可能是HFpEF，因此，要将CV死亡率的降低完全归因于心力衰竭的治疗时应谨慎。

调查和注册数据的系统回顾还表明，心力衰竭的预后已有改善。结局的重要决定因素是年龄和治疗中在心脏病方面的投入36。衰弱指数代表生物学年龄而不是生理学年龄，可能是致残和死亡的更强有力的预测指标37。

HFrEF的治疗指南未按年龄区分。瑞典心力衰竭注册研究发现，在年龄大于80岁的HFrEF患者中应用ACEI或β受体阻滞剂可降低死亡率38,39。但是，这种观察性关联在除治疗效果外还有许多其他解释40。

对MRA的三个RCT（RALES，EMPHASIS和TOPCAT-Americas）13进行的患者数据荟萃分析表明，对于75岁以上HFrEF的患者，MRA使死亡率降低了约25％，但对于HFpEF的获益尚不确定。心力衰竭表型的多样性精准医疗应是准确的，它要求对病人进行准确分类，以提供更多治疗信息。例如，肿瘤学的分类标准集中在遗传基因、肿瘤位置和扩散情况。但是，心脏衰竭是一种多系统疾病，它更加复杂41-47。目前，关于心力衰竭的分类标准包括充血的严重程度（根据症状、体征、血液生物标志物和影像学）、CAD、心率和节律、QRS时长、血清钾、肾功能、缺铁的指数、二尖瓣返流、浸润性心肌疾病（如淀粉样变性）和心室表型41,48。除了极少数的例外，心衰的最佳治疗方法只需要少量的信息，但这仍然会产生多种患者亚群，他们可能都有着不同的治疗需求45,46。随着每一种新治疗方法的引入，此类亚群的数量将呈指数增长。尽管有多种可选的干预手段，精确医学在心力衰竭中仍处于起步阶段。与治疗相关的心衰分类是根据LVEF，它是左心室（LV）扩张的替代指标。在年代以前，只有非常专业的中心才具备能获取心功能指标的影像。那个年代的临床试验主要依靠胸部X光片而不是超声心动图来对心力衰竭进行诊断。其后，诸如SOLVD、MERIT和CHARM等试验都将LVEF减低作为纳入标准，这些试验的成功促使欧洲心脏病学会（ESC）采用LVEF40%作为HFrEF的标准定义49。LVEF≥40%被定义为HFpEF，其中包括射血分数中间范围或射血分数轻度减低患者（HFmrEF）、正常（HFnEF）甚至超常（HFsnEF）的患者50。一项纳入个定期收集的超声心动图的分析表明，无论患者是否诊断为心衰，LVEF60-65%时风险最低。有趣的是，70%的LVEF与30-40%的LVEF的风险相似（图2）50。

年的ESC指南引入了HFmrEF的概念，主要有两个原因。首先，由于超声心动图测量的精确性不高，无法在10%范围内可靠的区分两个LVEF测量值。在HFrEF和HFnEF之间创建缓冲区意味着患者被错误分类的可能性会降低。这一创新性的概念意味着，一项HFpEF试验不能仅根据研究对象在LVEF40-49%中的疗效，就称其对所有LVEF40%的患者都有益。

其次，HFmrEF概念的引入挑战了LVEF40%作为HFrEF的正确阈值的惯例。年ESC指南之后的一些分析表明，LVEF50%的患者对治疗的反应与LVEF40%的患者相似51。然而，这种结果可能反映了HFmrEF的狂热支持者的证实性偏见（表1）。

从整体上看，证据并不那么一致，特别是如果死亡率被视为一个关键结果时。将来许多试验将可能同时包括HFrEF和HFmrEF患者，甚至有些试验将包括HFmrEF、HFnEF和HFsnEF，但NT-proBNP应常规用于风险分层，并排除那些从药物治疗中获益甚微的低风险患者。

假设我们继续使用LVEF对患者进行分类，那么主要的问题是诊断阈值应该设为多少。对于HFrEF来说，不同的试验间也有很大的差异，如COPERNICUS的25%，MADIT-II的30%和RAFT的35-40%等51。对于HFpEF，LVEF通常设置为40%或45%，没有上限。最近的试验分析表明，对于NT-proBNP升高的患者，HFmrEF的LVEF上限应该提高到55%甚至60%，但目前似乎还为时过早，除非多个干预措施和临床终点的一致性得到证明，以及LVEF的测量精度得到提高。

在一项关于HFpEF和肺动脉高压的大型观察性研究中，研究者们观察到了右心室功能障碍而非左心室功能障碍的进展，并发现其与房颤和死亡的风险增加相关52。尽管右心室功能障碍是一种强有力的预后标志物，但目前很少有

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