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翻译：聚焦高血压编辑部
审校：季医院Source：Weber,K.T.,etal.,RegressionofEstablishedCardiacFibrosisinHypertensiveHeartDisease.AmJHypertens,.30(11):p.-.
要点
在高血压人群中，有明确心肌纤维化（establishedcardiacfibrosis，ECF）和射血分数保留的有症状的心力衰竭的比例不断增加。ECF的逆转以及心肌僵硬度和有症状的心力衰竭的改善代表了一种尚未得到满足的医疗保健需求。在高血压性心脏疾病中，ECF能否逆转？心肌僵硬度和有症状的心力衰竭能否得到改善？哪些细胞/分子信号参与了ECF的逆转过程？需要哪些新知识才能有效进行这种逆转？这些问题都会在本综述中讨论。关键词：血压；心肌纤维化；高血压；高血压性心脏病；纤维形成轴和纤维溶解轴的分子信号；心肌僵硬度；成纤维细胞分泌蛋白质组全球超过6亿人患有高血压；高血压是严重心血管事件风险增加的重要因素。在未来的十年里，预计全球30%的人口将会罹患高血压。当高血压患者首次去初级保健服务机构就诊时，其中许多患者已有明确的心肌纤维化（ECF）和射血分数保留的心力衰竭，也就是说目前有50%的患者表现出有症状的心力衰竭。
ECF是“心脏衰竭的最终共同途径”，一旦确定，将决定患者的远期结局和预后。因此，部分或完全逆转这种间质性纤维化以及所带来的对心室功能和患者预后的预期改善代表了一种尚未得到满足的全球医疗保健需求。
本文探讨了在高血压性心脏病中ECF的逆转情况。ECF能否逆转，逆转后随之能否改善心肌僵硬度？哪些细胞/分子信号参与了ECF的逆转过程？最后，在有效实施这种逆转的过程中，我们还缺乏哪些必备的新知识？
ECF的逆转是否可行？
成纤维细胞分泌蛋白质组
ECF的逆转是通过识别纤维组织的“生存”特征或分泌蛋白质组而得以实现。分泌蛋白质组是由一群持久性抗细胞凋亡的纤维细胞样细胞所组成，这类细胞表达α-平滑肌肌动蛋白微丝，被称为“肌成纤维细胞（myofibroblasts，myoFb）”，是“所有纤维化器官共有的细胞成分”，无论其病因学起源如何。
纤维化的过程是基于myoFb的一个纤维形成信号通路，也就是上调胶原合成以及下调胶原降解的信号通路。“对氧化还原反应-敏感的myoFb”负责在纤维化的位点上持续进行胶原蛋白更替，在这些位点上，myoFb可“持久”“抵抗”由核转录因子κB（nuclearfactorκB，NFκB）及其所调节的促生存基因来调控的细胞的程序性死亡。
这些具有持久性的myoFb“代谢活性”，其所进行的促分泌活动以自分泌形式来调节自身的表型和胶原蛋白更替（图1）。这种分泌蛋白质组包括一个“ACE/AngⅡ/AT1R纤维形成轴”，其携带最靠近上游的自分泌信号“AngⅡ/AT1R”，通过下游的TGF-β1/Smad通路来调节I型和Ⅲ型纤维胶原蛋白的合成。
图1.含ACE/AngII/AT1R纤维形成轴的肌成纤维细胞是胶原蛋白合成、纤维组织形成沉积的原因。与其相反的是，ACE2/ang1-7/MasR纤维溶解轴具有反向调节作用，在已形成纤维化逆转过程中可调用此轴。
与这种纤维形成轴相反的是一个具有“反向调节作用的ACE2/Ang1-7/MasR轴”。“Ang1-7/MasR”调节内源性基质金属蛋白酶的组织抑制因子-1/-2（TIMP-1/-2）与基质金属蛋白酶-2/-9（MMP-2/-9）之间的平衡，本质上就是纤维溶解（图1）。ACE2增加MMP-2的活性，而AngⅡ则通过AT1R和ERK1/2信号通路来抑制此效应。
实验数据
逆转ECF的可行性已经在患有遗传性高血压的成年大鼠和老年大鼠[自发性高血压大鼠（SHR）]中得到验证。用赖诺普利治疗成年SHR和78周的老年SHR，可逆转心肌纤维化，并改善心室僵硬度。使用氯沙坦治疗SHR后，逆转了已形成的纤维化，同时改善了心肌僵硬度，这与TIMP-1的降低以及胶原蛋白酶活性的增加有关联。
临床数据
初步的临床研究显示，在35例左心室肥大的高血压患者中，与使用氢氯噻嗪治疗6个月相比，使用赖诺普利治疗6个月后，部分逆转了经活组织检查确诊的ECF，同时，赖诺普利也改善了异常心室僵硬度的超声心动图证据。同等剂量的噻嗪类利尿剂与其相比，降压效果相当，但无法逆转心肌纤维化或改善左心室肥大。
在伴有高血压性心脏病和左心室肥大的高血压患者中，使用氯沙坦治疗12个月后，发现部分逆转了经活组织检查证实已形成的心肌纤维化，而在使用钙离子通道阻滞剂——氨氯地平治疗后，并未发现这种效果。
在一项纳入例已确定心肌纤维化的高血压患者的随机临床试验中，与使用β-受体阻滞剂——阿替洛尔联用或不联用噻嗪类利尿剂治疗36周相比，使用氯沙坦减少了心肌胶原含量的无创性指标，但阿替洛尔并无此效果。醛固酮有促纤维化的特性，而赖诺普利和氯沙坦可以通过减少不适当的血浆醛固酮浓度，给难治性高血压患者带来额外的益处。
小结
因此，使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ-1型受体拮抗剂（AT1Ra）对ECF的逆转和心肌僵硬度的改善，已在各种病因学起源的高血压啮齿类动物和心肌僵硬度得到改善的高血压人群中得到了证实。总的来说，这些发现是“概念验证”，即，使用这些药物对ECF的逆转的确可行。
参与ECF逆转过程的细胞/分子信号
如图1示，myoFb肾素-血管紧张素系统的ACE/AngⅡ/AT1R纤维形成轴（图1）在调节生长和活动中起重要作用。导致纤维化的信号机制与此轴有关。在罹患高血压的啮齿类动物和人类中，ACEI和AT1Ra均能逆转心肌纤维化。使用ACEI或AT1Ra治疗患有遗传性高血压的成年大鼠和老年大鼠（SHR）以及经心肌内膜活检证实心肌纤维化的高血压患者，可以“逆转ECF”，同时在MMP活性增加的部位，相应的器官功能也得到了改善。
在myoFb肾素-血管紧张素系统中还扩展出一个由ACE2、ANG1-7和G蛋白偶联受体——Mas组成的新轴。这个ACE2/Ang1-7/MasR轴可反向调控有害的ACE/AngⅡ/AT1R纤维形成轴，因此可以逆转心肌纤维化（图1）。
在高血压性心脏病中，ACEI和AT1Ra可以上调ACE2/Ang1-7/MasR信号轴。当Ang1-7过度表达阻止纤维化时，则会加剧对ACE2/Ang1-7/MasR轴的抑制。参与逆转纤维化的信号机制有望被应用于既降压又抗纤维化的药物ACE2活化剂和MasR激动剂的研发中。
未来方向
逆转ECF的分子机制以及myoFb分泌蛋白质组及其纤维形成和纤维溶解轴的作用都需要进一步的研究。不管纤维溶解轴是否通过抑制对氧化还原反应-敏感的NFκB（和其所调控的促生存基因）来促进myoFb的清除，任何剩余的静态表型的myoFb（停止治疗后剩余的）都需要特别白癜风的饮食医疗问题和影响哪里白癜风能治愈
