跨物种心脏移植离人类试验只有一步之遥

今天，“自然”杂志发表了一项令整个器官移植行业轰动一时的研究。将转基因猪心脏植入狒狒体内天后，心脏仍能保持完整的功能。这表明，今后人类也将从这一问题中受益，而且可以解决这个问题。

德国慕尼黑大学布鲁诺赖卡特实验室的四只狒狒如今已成为全球器官移植的焦点。在接受猪心脏移植后，这四只狒狒都存活了90多天。最长的一个存活了天，远远超过了异种移植的记录。这表明，在不久的将来，人类可以利用猪作为器官移植的来源，这将挽救无法估量的生命。这项研究今天发表在《自然》杂志上。

“除了一项非凡的成就外，我想不出任何别的词来形容它。”马里兰大学的默罕默德·莫希丁(MuhammadMohiuddin)是一位著名的心脏移植专家，他在谈到这项实验时说，这项实验为今天的赖克哈特的工作奠定了重要的基础。

异种移植

由于人体器官供应不足，许多有器官移植需求的患者往往在漫长的等待过程中离开世界。因此，自20世纪60年代以来，科学家们一直试图通过异种移植(异种移植)来挽救器官衰竭患者。

考虑到物种的物种亲和力，优选的器官供体是灵长类动物。年，詹姆斯哈迪进行了第一次人类心脏移植手术。供体心脏来自黑猩猩，但患者在两小时后死亡。哈代将这种失败归咎于黑猩猩的心脏太小而不能支持身体的血液循环。此外，以灵长类动物为捐赠者的问题包括：生长周期长，成熟缓慢，没有专业喂养，并可能导致物种之间的疾病传播。

在这种情况下，猪成为人们的第二选择。在解剖结构上，猪心与人类心脏非常相似，而且由于物种间的亲缘关系相对较远，物种间疾病传播的可能性较低。如果猪的心脏移植能够实现，心脏的来源将不再受到限制，大卫·库珀(DavidCooper)在审查中称猪是“一旦需要就可以获得的器官来源”。

但这两个物种的免疫和病理生理问题跨越了这个异种器官，而猪和人类是在万年前在物种进化树上分道扬镳的。慕尼黑大学的心脏病学家克劳斯·哈默(ClausHammer)称这一举动为“失败进化”，而首要问题是“半乳糖抗原”。人血管内皮细胞表达ABH血型抗原，猪表达半乳糖(GAL)α1、3抗原。因此，一旦猪的器官进入人体，它就可以作为入侵者来引起免疫排斥。为了欺骗免疫系统，第一步是获得不表达GAL的猪器官，这需要对猪进行修饰。

克隆技术的出现使这一想法成为现实，人们可以在胚胎期开始编辑个体动物基因。年，科学家开发出缺乏半乳糖基因的猪，这种基因在人类和灵长类动物以外的灵长类动物中首次存活了一个多月。

此外，研究人员发现补体对血管内皮细胞的损伤也会导致排斥反应，并且还可以通过抑制补体在接受器官的个体中的激活来提高器官存活率。人体内最关键的补体调节蛋白，包括CD46和CD55，使移植器官表达人源化补体蛋白，从而减少器官移植后的超急性排斥反应。因此，缺乏半乳糖基因并同时表达CD46的猪是下一个尝试的来源。

非生命支持的心脏移植

自年起，Mohiuddin带领国家卫生研究院（nih）的团队，开始将两只改良猪的心脏移植到狒狒的腹部，以验证改良猪的器官是否对人类安全。审判共持续了10年。年，研究人员公布了一项里程碑式的研究结果。被移植到狒狒肚子里的五头猪的心脏打破了先前移植的存活记录，其中一只在三年后仍在跳动。

值得注意的是，试验并没有给狒狒直接心脏置换。研究人员将猪的心脏缝合到狒狒腹部的血管上，并给狒狒注射免疫抑制剂和血液稀释药物。防止血块堵塞血管。在这项试验中，无生命支持的心脏移植的平均存活时间为天，远高于以前的天的记录。“每次开会，我们都要做一次破纪录的演讲：我们第一次打破了生存记录，天，一年，两年！”莫希丁说。

在心脏存活了这么长时间后，人们开始怀疑狒狒是否已经适应了心脏移植的存在，因此研究人员移除了免疫抑制剂。不幸的是，狒狒几乎立刻就会产生免疫排斥反应。虽然心脏置换不是直接在两个物种之间进行的，Mohiuddin的研究已经显示了心脏移植在灵长类动物中存活的条件，为今天的突破奠定了重要的基础。

天搏动的奇迹

今天，来自德国慕尼黑大学的BrunoReichart研究小组在Mohiuddin的工作基础上向前迈出了一大步：用狒狒心脏代替改良的猪心，研究异种心脏是否能发挥作用。该研究小组还使用了猪心脏来源传递的基因，即缺失的半乳糖基因，并表达了来源cd46。为了防止血栓形成，Reicart给猪添加了额外的血栓形成调节蛋白表达。

研究人员选择了14只狒狒作为器官受体，所有这些都注射了免疫抑制剂。赖克哈特把他们分成三组。第一组包括五只狒狒。他们收到的心脏从猪身上取出，保存在冰晶溶液中。4℃使用的传统医用HTK存储溶液或Bealzer‘sUW溶液：将猪心取出并放入含有该溶液的塑料袋中，并用冰块保暖。但是结果并不理想，移植的心脏很快就出现了功能障碍，第一组狒狒从最短的一天存活到最大的30天。

第二组四只狒狒接受猪心脏，置于含氧的心脏停搏液中，在8℃时加入白蛋白，补充营养素、激素和红细胞。移植前，将猪心脏灌注入系统，以保证器官功能，减少损伤。移植后这组狒狒心脏的生理状态明显优于第一组。然而，术后试验显示，随着时间的推移，心脏相关功能的各项指标逐渐呈现出不良的趋势。最致命的是心脏过度增生，导致移植猪心室过大坏死，以及狒狒肝衰竭等症状，所有这些都无法存活40天。

研究小组分析了猪和狒狒之间的收缩压差异很大，这可能是心脏过度增殖的原因。第三组狒狒接受抗高血压、抗心脏增殖治疗，移植后与心脏保存组相同，移植后心脏功能良好，4周后达到稳定状态。生活在一个非常健康的状态。其中一只狒狒存活了天，Reichart对它们实施了安乐死，这一结果让Reichart非常兴奋。“他们可以跳，吃，喝水，而且他们真的活着，”Reichart说。“他们甚至看最喜欢的动画片，比如花栗鼠。”

本研究提供的器官保存和灌注系统对人体器官移植具有重要意义。

在过去25年的异种移植研究中，接受心脏替换的痰的最长存活记录仅为57天，仅有一例成功。Reichart的研究受到了Nature的评论的赞扬：猪心脏移植的痰液具有惊人的存活率。此外，这种非维持生命的心脏移植与Mohiuddin之前三个月后出现凝血病一样，血液凝块出现在心脏的微血管中，成为自然免疫反应的触发因素。Reichart对血栓调节蛋白表达的修改避免了这个问题。并且实验提供的器官灌注方法也为目前的临床移植提供了很好的参考。

年国际心肺移植学会发表的临床试验推荐纲要指出，猪对人的临床移植试验必须符合以下标准：用于维持生命的心脏移植到灵长类动物体内后，60%的动物必须存活3个月以上；参与试验的动物数量至少应为10只；活着的动物的生存应该显示出长期生存的可能性。在某些方面，Reichart的实验达到了这个标准。在此之后，更多成功案例的出现可能意味着FDA将被释放用于人体试验，这距离人类异种移植的临床试验只有一步之遥。

Reichart的文献提供了一段存活天的狒狒心脏跳动的短视频和移植后三个月的心脏跳动的短视频，显示了狒狒体内每一次跳动的细节，异种移植的时间随着心脏的每一次波动而刷新。这种持续的生命线也表明，异种移植在未来可能成为人类的现实。无数因匹配和供应不足而不得不等待和祈祷的病人将重新获得生存的希望。“很难想象，”莫希丁说。“我们现在有了一只狒狒，它的心脏在跳动。这不是科幻小说，而是现实。”

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