综述不明原因偏头痛合并卵圆孔未闭研究进展
中国实用内科杂志
实至名归用者为尚
来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）
作者：程正兴1，邱丘2，李艺2，张刚成2
作者单位：1.武汉科技大学医学院
2.医院
本文刊登于《中国实用内科杂志》年第40卷第8期综述栏目DOI：10./j.nk080115引用本文：程正兴，邱丘，李艺，等.不明原因偏头痛合并卵圆孔未闭研究进展[J].中国实用内科杂志,,40(8):-.
偏头痛是世界上最常见的原发性头痛综合征，它是一种复杂的疾病，有反复发作、搏动性、单侧痛等特点，与心血管和脑血管事件的长期风险增加有关，这种效应是由于卒中（缺血和出血热）和心肌梗死的风险增加所致，部分原因是先兆的存在。其中，先兆偏头痛（MA）与脑灌注不足、全身血管病变、内皮功能障碍和高凝状态也有关，这些因素都可能增加各种不良心脑血管事件的风险[1]。
1 卵圆孔未闭流行病学特征
偏头痛和卵圆孔未闭（patentforamenovale，PFO）之间存在的可能关系追溯到在20年前。目前已有多项研究检验了PFO和偏头痛之间的流行病学关系[2]。PFO是目前成年人群中常见的先天性心脏异常，在健康成年人中，PFO的发生率为25%[3]。偏头痛的患病率在女性中约为18％，在男性中约为6％，大多数在35岁之前首次出现偏头痛[4]，它对患者的日常生活带来很大的负面影响，影响了10％~13％的普通人群[5]，在年全球疾病负担研究中排名第7，是世界上第三大最常见的疾病（分别排在龋齿和紧张性头痛之后）[6]。多项研究报道了偏头痛，尤其是MA和PFO之间的显著相关性[7-8]，约20%的人口出生后合并PFO[9]。
2 PFO合并偏头痛的可能发生机制
2.1 血管活性物质假说 PFO中从右到左的分流允许静脉系统代谢物和化学物质进入全身循环，从而刺激易感个体的脑血管系统。常见的代谢产物如5-羟色胺等，可增加血小板活化和恶化，从而潜在诱发MA，这种代谢产物通常由肺单胺氧化酶代谢；但如果存在右向左分流（right-to-leftshunt，RLS），部分血液将绕过肺循环直接到达体循环，导致动脉血中5-羟色胺水平增加诱发偏头痛发作[10]。此外，5-羟色胺在静脉循环中释放并伴有分流诱导的动脉峰也被认为是一种潜在的机制[11]。通过PFO进入动脉系统的低氧静脉血液可以引发易感个体的偏头痛[12]。
2.2 微栓子假说 正常情况下，胎儿卵圆孔出生后是关闭的。但是，当右房压力高于左房时可出现RLS。若静脉系统或心腔内有血栓，并通过未闭的卵圆孔从右心系统进入左心系统导致体循环栓塞，称之为反常栓塞（paradoxicalembolism，PE）。血栓、空气栓子或脂肪栓子等存在于静脉系统的栓子通过未闭合的卵圆孔到动脉系统发生栓塞后，可导致脑缺血、大脑皮质兴奋，进而诱发皮质扩散性抑制（corticalspreadingdepression，CSD）和偏头痛[13]。此外，较大的分流也可能增加大脑异常栓塞的可能，这在统计学上解释了与偏头痛相关的中风风险增加[14]。
2.3 右向左分流假说 卵圆孔允许来自胎盘的含氧血液从右心房流入左心房进入胎儿全身循环绕过非功能性胎儿肺。右向左分流是先天性心血管疾病发生时左右心系统间血液循环的异常途径，最常见引起RLS的病因为PFO。另外，MA与RLS有关。其中，较大的分流与MA关系更密切[15]。
2.4 遗传因素 遗传因素是导致PFO持续存在的原因之一[16]。某项研究介绍了NOTCH3基因在PFO闭合期间的作用，NOTCH3基因导致脑常染色体显性遗传性动脉病伴皮质下梗死和白质脑病（CADASIL），MA是该综合征的众所周知的特征[17]。
3 研究现状
3.1 PFO的检测 经胸超声心动图（TTE）是一种非侵入性检测PFO的方法，特异度99%[18]。然而，由于TTE对PFO检测的敏感度较低（46%），需进一步完善经食管超声心动图（TEE）检查，而TEE与PFO检测与尸检结果高度相关，常被认为是黄金标准（敏感度89%，特异度92%）[19]。经颅多普勒超声（TCD）与栓塞检测的敏感度甚至超过TEE（96%），而且与TTE或TEE相比具有同样的特异度[20]。目前，TCD在临床上应用较为广泛，偏头痛患者通过该方法可检测是否存在RLS，同时，可进一步评估分流的程度[21]。其中，高达50％的合并MA的患者通过经颅多普勒证实了RLS[22]。
3.2 PFO封堵与偏头痛 偏头痛是常见的致残性疾病，目前认为偏头痛与PFO有关，尤其是MA，MA患者并发PFO的发生率为40%~60%，并且偏头痛患者并发卒中的风险也更高[23]。Anzola等[24]研究了例RLS患者，发现RLS的程度可以预测偏头痛的发生，偏头痛患者的RLS程度大于非偏头痛患者。PFO合并偏头痛的患者，目前在临床上考虑将介入封堵术作为首选方案，该方案可能会减少偏头痛的发作频率及持续时间。在采用PFO介入封堵术前，评估PFO封堵的有效性和安全性是很有必要的。其中，有研究报道MA患者PFO封堵后偏头痛发作频率显著下降，而无先兆偏头痛（MWOA）患者未从中获益。此外，也有相关Meta分析显示PFO封堵术可减少偏头痛发作，有益于偏头痛患者，尤其是大多数有MA发作的患者[25]。
因此，偏头痛是否为先兆性是PFO封堵术后偏头痛症状明显改善的预测因素之一[13]，对指导下一步的治疗也有重要的意义。虽然上述研究证实PFO封堵对偏头痛有一定改善，但PFO封堵术后并发症同样不容忽视，其中最常见的并发症是心房颤动，封堵术后房颤的发生率是常规药物治疗的2~5倍[26]，短暂性脑缺血发作、缺血性卒中和感染性心内膜炎则相对罕见[27]，而严重并发症如填塞、血管并发症或血栓的风险则小于1%[28]。
3.3 PFO合并偏头痛的药物治疗 目前研究表明，MA患者对PFO封堵反应良好，但随机试验尚未证实这一点。在一项随机双盲研究证明PFO封堵术对减少偏头痛有显著好处之前，药物治疗仍将是偏头痛的首选治疗方法[29]。PFO封堵术后一般给予口服抗凝和（或）抗血小板药物，但目前尚无明确的最佳抗栓治疗方案。有研究报道术后通常联合抗血小板治疗，通常需使用阿司匹林和氯吡格雷6个月，但这方面相关证据也是有限的。如果是单一抗血小板治疗，通常需每天口服氯吡格雷75mg并长期维持治疗[15]。既往也有相关文献报道PFO封堵术后使用阿司匹林和氯吡格雷可降低偏头痛的频率和严重程度，这两种抗血小板药物可能具有镇痛和抗炎作用[30]，这对偏头痛患者的预后改善有益。
某项研究报道了硫诺吡啶类药物可降低PFO患者偏头痛发生率，证据等级为Ⅳ级。硫诺吡啶类药物的出血风险应远低于冠状动脉疾病（CAD）人群[31]，假如噻诺吡啶类药物在PFO合并偏头痛人群中的使用被证实是有效的，从长远来看，偏头痛人群中如果具备年轻年龄、生育潜力妇女的优势以及积极的生活方式等，那么这类人群可能不需要使用噻诺吡啶类药物。但如果我们能够可靠地预测和治疗那些可能有反应的偏头痛患者，PFO封堵可能是偏头痛患者更好的选择[32]。
4 PFO其他相关疾病
PFO除了和不明原因偏头痛相关外，目前研究尚发现其与诸多疾病有关。隐源性脑卒中指存在充足的诊断评估，但无明显原因的脑缺血性事件。隐源性脑卒中患者合并PFO的比例可高达40%～50%[33]，且PFO在隐源性卒中合并MA患者中更为常见，介入封堵可使其卒中复发风险显著降低[34-35]。PFO尚可引起各种类型的栓塞，其与潜水员减压疾病风险增加有关[36]，后者因浮潜压力改变致体内形成气泡诱发症状，介入封堵在与心内分流相关的减压病的二级预防中是有效的[37]。更为常见的栓塞类型为血栓栓塞，已有研究证实PFO与部分急性肠系膜缺血、肾梗死以及急性肢体缺血相关[38-39]，值得一提的是，一些女性因雌激素水平波动诱发偏头痛，口服避孕药及激素替代等药物可对症状有所改善，但雌激素的应用增加静脉血栓形成的风险，后者则是引起栓塞隐患之一。斜卧呼吸-直立性低氧血症综合征（platypnea-orthodeoxiasyndrome，POS）是一种罕见的以体位性低氧血症伴有呼吸困难为特征的综合征，近年的研究发现，PFO是POS发生的重要原因之一，机制可能与RLS造成的持续性PFO或肺动静脉畸形有关[40]。
5 展望
由于PFO的解剖形态学在大小、隧道长度、中隔冗余度、鼻中隔厚度以及与相邻结构的关系等方面存在较大差异，选择适合于特定解剖变异的封堵器可能提高手术的成功率，并减少术后并发症和残余分流[41]。
随着当前领域的发展，未来可能出现新型封堵器，这些装置将特别适合特定的解剖型PFO亚群。随着左侧消融手术、经皮二尖瓣介入和左心耳（LAA）封堵术的发展，通过房间隔（IAS）进入左心房变得越来越重要。某项研究提出了一种新型可吸收的PFO封堵器，并被认为是可行、安全、有效的[41]。新型封堵器对于PFO合并偏头痛患者的指导治疗仍然是必需的。临床中考虑到PFO在普通人群中的高患病率，以及经导管闭合术的潜在益处取决于特定的临床或解剖特征，适合PFO封堵术的患者应在由神经学家和心脏病学家进行综合评估后确定。当然，如何在PFO封堵术中尽量避免或减少潜在的手术并发症以及PFO封堵术后合并房颤对患者的长期预后都是未来的研究重点。基于目前研究，PFO封堵术后抗血小板和或抗凝药物的规范治疗尚未达成共识，未来还应针对PFO封堵术后的抗栓治疗展开独立研究。
随着未来对偏头痛研究的逐渐深入，对相关药物临床实验的广泛开展，以及PFO封堵术技术的日益进步，偏头痛合并PFO患者将得到更为全面、科学、系统的诊治。
参考文献（略）
中国实用内科杂志实至名归
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